2000年,郑丽媛作为四人女子跳舞团体Chakra的成员出道;同年Chakra组合发行了首张专辑《14 Guy Project Album》。2001年,发行专辑《Chakra"Ca》。2002年,发行专辑《Chakra3》;同年郑丽媛参演电影《紧急措施19号》。
2003年,Chakra发行专辑《Tomato》。2004年,郑丽媛正式宣布退出Chakra组合;同年在电影《B型男友》中饰演一位女大学生 。
2005年,主演电视剧《你好!弗兰西斯卡》;与吴志昊、金素妍合作出演MBC电视剧《秋天的骤雨》;同年在电视剧《我叫金三顺》中饰演女二号柳熙珍,获得MBC演技大赏优秀演技奖。
2006年,与金来沅合作出演MBC电视剧《你来自哪颗星》,饰演在小村落里长大,但是对生活积极的金福实 。2007年,与奉太奎联袂主演出演爱情喜剧电影《双面女友》,凭借该片她获得了第28届青龙电影节最佳新人奖。
2009年,郑丽媛在女性题材的古装剧《王女自鸣鼓》中饰演女一号自鸣公主,因电视剧的收视率不尽人意,原定播出50集的《王女自鸣鼓》以39集为大结局落下了帷幕;同年在电影《金氏漂流记》中饰演自闭症宅女。
2011年,在反映朝鲜战争的人文关怀喜剧电影《与敌同寝》中饰演朴雪熙一角;同年和权相佑合作出演情感剧情片《痛症》,饰演患有血友病的朱东贤。
2012年,郑丽媛与严泰雄联袂主演爱情喜剧电影《永无结局的故事》;与李凡秀、郑糠云、洪秀贤合作主演SBS电视剧《工薪族楚汉志》;同年主演电视剧《电视剧帝王》 。
2013年,在MBC电视剧《医学团队》中饰演胸部外科女医生徐珠英。
2014年3月,担任真人秀节目《Art Star Korea》的主持人。
2015年10月,在tvN电视台月火剧《泡泡糖》中饰演电台PD金幸儿。
2016年6月,联同一众志同道合好友参与《I AM A DISCOVERER》海处艺术之旅。同月20日,获邀担任第15届MSFF实现影片电影节评审之一。
2017年,郑丽媛与尹贤敏、全光烈携手出演KBS2TV月火剧《魔女的法庭》,饰演检察官马利盾。
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